刘洎以侍中身份辅弼太子，兼任左庶子，检校民部尚书，总吏部、礼部、户部三尚书事，权高位重，引起一些人的嫉妒，有人在太宗耳边说闲话道：“刘洎见皇上病痈，竟言道：‘国事不足忧，但辅幼主行伊霍故事，大臣有异志者诛之。”
商伊尹放逐太甲，汉霍光废昌邑王，两人辅佐君王、主持国政时都用铁的手腕，似乎也没什么不当。但太宗听了却寻思开了，太子李治仁弱，朕死后他即大位，保不准受一些强悍的大臣欺负，不如趁朕活的时候，先为娇儿扫清障碍。这刘洎可不是一般的人，隋末事萧铣为黄门侍郎时，他领兵略地，不长时间竟得岭表五十余城，此人胆略非常，留之恐有后患。想到此，太宗痛下狠心，手诏赐刘洎自尽。
刘洎也不大明白，几句莫须有的话何以引来杀身之祸？临死前向宪司索纸笔，欲问皇上不满意可以令臣去职，何以猝然赐死？宪司不愿多啰嗦，予以拒绝，刘洎无奈，只得仰天长叹，以三尺白绫了此一生。
太宗病势稍痊，回到京师。杀了刘洎后，意犹未尽，恰有陕人常德告刑部尚书张亮，言其养假子五百，定有图谋，太宗因命马周按查。
张亮颇好左道，常和一些巫婆神汉来往，术家也吹嘘张亮卧状若龙，后当大贵。太宗将伐高丽时，张亮频谏不纳，转而请战，诏为平壤道行军大总管，引兵自东莱浮海，袭破沙卑城，也建立了一些功勋。没想到回到京城就被抓了起来。张亮向审案的马周强辩道：
“我为刑部尚书，这些囚徒怕死，所以诬陷我。”
马周也查不出什么谋反的证据来，回来向太宗奏道：
“张亮收五百个干儿子是真，但无反状。又自陈乃佐命旧臣，请圣上宽恕。”
太宗对张亮也一向不放心，早就有心除掉他。遂脸一绷说：“亮养子五百将何为？正欲反耳！”
张亮在群臣中人缘也不大好，听太宗这一说，群臣皆言亮当诛，独有将佐少监李道裕抗言道：
“亮虽养假子五百，但叛迹未明，不应遽坐死罪。”
太宗一意孤行，非杀张亮不可，乃遣长孙无忌、房玄龄到狱中对张亮说：
“法者，天下平，与公共为之。公不自修，乃至此，将奈何？”刀悬脖子上，张亮无以自明，大哭着被押往西市，斩首示众，籍没全家。
其后不久，太宗颇自悔，觉得杀张亮有些过分，就把为张亮抗言的李道裕擢升为刑部侍郎，太宗的解释是：
“日前李道裕曾议张亮一案，朕虽不从，至今自觉过甚，所以朕命为典刑，当不致误入人罪。”太宗自十几岁出道以来，可谓运筹帷幄，决胜千里，数次荡平边疆的扰乱，表现了杰出的指挥才能，不成想此次御驾亲征，竟未能胜高丽。太宗心中不快，召来李靖问道：“我以天下之众，困于小夷，何也？”
李靖作为杰出的军事家，自然明白失败的原因，拱手说道：“请陛下问问江夏王就知道了。”
太宗又召来江夏王李道宗，问他：
“朕囊括四海，以天之众，何不能胜一个小小的高丽？”
道宗说道：“延寿、惠真以十五万之众倾国救安市，平壤自然空虚，臣在驻跸山时请圣上假臣五千精兵，袭取平壤，惜圣上没有答应臣。”
太宗一听，击掌怅然说道：
“其时匆匆，正谋大战，我没有在意你说的话啊！可惜可惜。”
贞观十九年（６４５年），薛延陀夷男卒，其嫡子拔灼，强悍好斗，杀了夷南的庶长子曳莽，自立为颉利俱利沙多弥可汗，他见太宗东征高丽，以为有机可乘，于十二月亲率十万大军渡河袭唐。哪知太宗早有二手准备，派右领军大将军执失思力率突厥兵屯于夏州之北，严阵以待，同时又遣田仁会与思力合兵。由于军事部署得当，一战即大败薛延陀，追蹑六百余里。
贞观二十年（６４６年），回到长安的太宗，再次派遣江夏王李道宗、左卫大将军阿史那社尔为瀚海安抚大使，遣右领卫大将军执失思力将突厥兵，右骁卫大将军契苾何力将凉州及胡兵，代州都督薛万彻、营州都督张俭各将所部兵，分道并进，大举进攻薛延陀。
太宗又遣校尉宇文法诣乌罗护、靺鞨，引其为以援，几面夹攻，薛延陀国中惊扰，惊呼：“唐兵至矣！”诸部大乱。多弥引数千骑奔阿史德时健部落，被回纥攻而杀之。诸部群龙无首，乱作一团，争相遣使归命。
太宗又遣李祐前去安抚，嘱道：“降则抚之，叛则讨之。”
李祐督兵至郁督军山后击咄摩支，咄摩支无奈归降，来到长安，被授为右武卫大将军，由是北荒悉平。六月已丑日，太宗欲亲往北方安抚诸部，手诏曰：
薛延陀破灭，其敕勒诸部，或来降附，或未归附，今不乘机，恐贻后悔，朕当自诣灵州招抚。其去岁征辽东兵，皆不调发。
太宗将行幸灵州，想带着太子从行，少詹事张行成上疏言：“皇太子从幸灵州，不若使之监国，接对百僚，明习庶政，既为京师重镇，且示四方盛德。宜割私爱，俯从公道。”
太宗以张行成忠心事主，进其为银青光禄大夫。八月，太宗来到汉朝故甘泉宫，时铁勒十一姓各遣使入贡，太宗大喜，设宴招待各族使者，以玺书赐其酋长，颁赏官职，并诏曰天下：夷狄与天地俱生，上皇并列，流殃构祸，乃自运初。朕命偏师，遂擒颉利，始宏庙略，已灭延陀，铁勒百余万户，散处北溟，远遣使人，委身内属，请同编列，并为州郡。混元以降，殊未前闻。宜备礼告庙，仍颁示普天。
同年秋，车驾至灵州，逾陇山，至西瓦亭，远望茫茫草原，万马齐牧，太宗心情极为舒畅，时铁勒诸部俟斤遣使数千人诣灵州，纷纷奏道：
“愿得天至尊为奴等天可汗，子子孙孙常为天至尊奴，死无所恨。”太宗闻奏，哈哈大笑，赋诗一首，命勒石于灵州记事。其诗曰：雪耻酬百王，除凶报千古。昔乘匹马去，今驱万乘来。近日毛虽暖，闻弦心已惊。
冬十月，车驾还京师。诏以加纥部为瀚海府，仆骨为金微府，多滥葛为燕然府，拔野古为幽陵府，同罗为龟林府，思结为卢山府，吐谷浑为皋兰州，斛薛为高阙州，奚结为鸡鹿州，阿跌为鸡田州，契芯为榆溪州，思结别部为蹛林州，白窸xi为置颜州，各以其酋长为都督、刺史，各赐金银缯帛及锦袍。
铁勒各部得赏大喜，捧着官服欢呼礼拜，且奏道：
“臣等既为唐民，往来天至尊所，如诣父母，请于回纥以南、突厥以北开一道，谓之‘参天可汗道’。”
太宗依允，乃于途置六十八驿，各有马及酒肉以供过使，同时派能文的汉人代各酋长写典疏表，以加强中央与各部的往来。不久，太宗又置燕然都护府，统领瀚海六都督、皋兰等七州，调任才能卓著的扬州都督府司马李素立为都护。李素立以恩信安抚铁勒人，各部感其德，牵牛马以献，李素立惟受其酒一杯，其余全部退还。
时铁勒北部骨利，也遣使入贡，西域结骨部酋长也万里迢迢来到京师，请天可汗授给一官，诏为坚昆都督。
每当节日朝会时，夷落往往数百上千人，服色各异，语言参差，俱都入殿趋跄，山呼万岁，大唐王朝进入了一个全盛的时期。
太宗一路北巡，风寒劳累，水土不服，回到长安后，又闹起病来，从前箭伤处隐隐作疼，时时泄肚子。为了好好保养身体，太宗传旨，一切军国机务并委皇太子处决。
太医进了多次药，太宗吃了总觉不大管事，他见尉迟敬德年龄比自己大，同在沙场上冲杀了半辈子，老了以后精神头却比自己好，于是召来尉迟敬德问他养生的法子。尉迟敬德自从致仕回家，不问政事以后，对一切事情也渐渐看开了，答道：
“与世无争的人才能长寿，臣操心的事少了，自然身体轻健。”太宗知道自己不可能与世无争，便又问道：
“听说你在家炼丹药，吃丹药有效吗？”尉迟敬德老老实实地答道：
“臣是炼丹药，也吃了一些，但有效没效还不敢断定，圣上万金之躯，臣不敢妄言。”
太宗有些不相信尉迟敬德的话，有效没效先炼些吃吃再说。太宗吃丹药的心一起，乃遣人把国内一些有名的炼丹之人召进皇宫，在御苑中安下丹炉，点火炼丹。
丹药大多是辰砂、毗素、乳石一类的东西，再加上少量金铜炼制而成，毒性很大，往往对治病也有一些效果。每一炉丹炼成后，太宗小心翼翼服了一些，觉得身上发热，原先该疼的地方也不大疼了，精神疲顿的状况也改善了许多，因之对服食丹药可致长生的说法渐渐信服。
贞观二十一年正月，开府仪同三司申国公高士廉因病去世，卒年七十。当年高士廉识太宗而非常人，因将长孙氏许之。高士廉病逝，太宗极为伤痛，传旨要亲去高府临吊。房玄龄以主上卧病新愈，极力阻谏。太宗说道：
“高公非徒君臣，兼以故旧、姻亲，岂能闻其丧而不往哭乎？公勿复言！”
长孙无忌正在舅父家中守丧并襄办丧事，闻听主上要来临哭，忙飞马赶来，在午门外遇到了太宗领数百骑正要出来，长孙无忌站在马前拱手谏道：
“臣舅临终遗言：‘深不愿以臣下北首、夷衾辄屈銮驾。’陛下饵药后，方中切嘱：‘不得临丧’，奈何不以宗庙、社稷为重？”
太宗不听，令人拽开长孙无忌，麾驾起行，长孙无忌见劝谏不住，只得投身伏卧道中，流着泪水，阻挡圣驾，太宗见状，长叹一声。拨马回宫，径入东苑，面向南边高士廉家的方向痛哭，诏赠高士廉司徒、并州都督，谥曰文献，陪葬昭陵。
休养了一段，太宗的疾患渐渐转好。转眼又到了十二月二十二日，为太宗的诞辰，长孙无忌奏道：“今日乃陛下诞辰，当召臣等宴乐。”太宗听了，好半天才长叹一声说：
“今日为我生之日，世俗之人以生日为乐，在朕反成感伤。今朕君临天下，富有四海，而承欢膝下，永不可得，此子路所以有负米之恨也。诗曰：哀哀父母，生我劬劳，奈何以劬劳之日更为宴乐乎？”
太宗说完泣下数行，长孙无忌等侍臣见皇帝以九五之尊，仍追念父母不已，功成名就，子欲养而亲不在。侍臣们想到这里，也跟着悲泣起来。
太宗居病中时，心中不快，因一件小事谴房玄龄归第，不令朝见。今值太宗生日，褚遂良想趁此为玄龄说上几句话，拱手奏道：“玄龄因微谴在家，今圣上诞辰，可召来朝会。”
见太宗沉吟不语，褚遂良上前一步，侃侃言道：“玄龄以义旗之始，赞翼圣功，武德之季，冒死决策；贞观之初，选贤立政，人臣之勤于国事者，以玄龄为最。自非缙绅同尤，罪在不赦，不可遐弃。陛下若以其衰老，亦当讽谕使其致仕，退之以礼；不宜以浅鲜之时，弃数十年之勋旧。”